Amsterdamse chemici maken moleculaire krakelingen

Op weg naar synthetische lasso-peptiden

25 May 2017

Chemici van het Van 't Hoff Institute for Molecular Sciences hebben een hele nieuwe klasse van moleculen ontdekt. In Nature Communications publiceren ze deze week hun synthesemethode voor 'quasi[1]catenanen': krakeling-achtige moleculen met twee 'tegengesteld' gekoppelde ringen rond een centraal koolstofatoom. De methode is een belangrijke stap in de richting van lasso-peptiden; nieuwe moleculen die als potentiële geneesmiddelen kunnen dienen.

De publicatie in Nature Communications is het voorlopige hoogtepunt van vijf jaar onderzoek in de groep voor Synthetic Organic Chemistry van Jan van Maarseveen, met een hoofdrol voor promovendus Luuk Steemers. Hij ontwikkelde een methode die van belang is voor de synthese van zogenaamde lasso-peptiden.

Lasso-peptiden zijn kleine eiwitten die, zoals de naam al aangeeft, over een moleculaire lus beschikken waar hun moleculaire staart doorheen steekt. Dergelijke moleculen werden aan het begin van deze eeuw voor het eerst aangetroffen in bacteriën. Inmiddels heeft DNA-analyse aan het licht gebracht dat veel bacteriën lasso-peptiden produceren, vaak als afweerstof tegen andere micro-organismen. Ze zouden daarom mogelijk een nieuwe klasse antibiotica kunnen vormen.

Complexe moleculen

lasso peptide

Lassopeptide. Beeld: Wikimedia.

Het feit dat 15 jaar na de ontdekking van hun bijzondere structuur de chemische ontsluiting van lasso peptiden nog steeds ver weg is onderstreept hun complexiteit. Het - haast letterlijke - knelpunt van de laboratoriumsynthese is dat bij de meeste lasso-peptiden de staart vrijwel onwrikbaar in de lus vastzit. Dat is een belangrijk verschil met de rotaxanen waarvoor de Schotse chemicus Sir Fraser Stoddart vorig jaar nog de Nobelprijs met Ben Feringa deelde. Bij rotaxanen glijdt een moleculaire ring over een moleculaire draad, die dus tijdens de synthese als het ware door de ring heen getrokken kan worden.

Aangezien dit bij lasso-peptiden niet mogelijk is benaderden de Amsterdamse chemici de synthese op een andere manier. Ze probeerden te forceren dat de moleculaire lus zich rond de draad zou sluiten. Dat bleek verre van eenvoudig. Uiteindelijk wist  Luuk Steemers een 'moleculaire mal' te ontwikkelen die er voor zorgt dat de gewenste ringvormige structuur ontstaat.

Krachtige methode

De nieuwe synthesemethode betekent een belangrijke stap voorwaarts in de syntheseroute naar functionele lasso-peptiden. Om de kracht van de methode aan te tonen gebruikte Steemers de moleculaire mal om ook de uiteinden van het draadfragment terug te vouwen en tot een ring te sluiten. Daarmee wist hij een geheel nieuwe molecuulklasse bloot te leggen.

quasi[1]catenaan

Beeld: HIMS.

De bijzondere moleculen hebben wel wat van een krakeling en in Nature Communications stellen de Amsterdammers voor om ze quasi[1]catenanen te noemen. ('Echte' catenanen - waarvoor de Fransman Jean-Pierre Sauvage samen met Stoddart en Feringa de Nobelprijs kreeg - bestaan uit twee 'losse' in elkaar gestoken ringvormige moleculen).

De volgende stap zal de introductie zijn van gemakkelijk splitsbare bindingen in het quasi[1]catenaan, zodat de  ringen van elkaar los zijn te maken. Dit is belangrijk voor de uiteindelijke synthese van de lasso-peptiden.

Publicatie

Luuk Steemers, Martin J. Wanner, Martin Lutz, Henk Hiemstra & Jan H. van Maarseveen: Synthesis of spiro quasi[1]catenanes and quasi[1]rotaxanes via a templated backfolding strategy. Nature Communications, published online 25 May 2017. DOI: 10.1038/ncomms15392.

Published by  HIMS